Transformando el DNA basura en genes

Artículo posteado por Janaina Cejudo (4 º Biotec,UEM)

En los últimos 40 años, los científicos se han basado en la hipótesis de que los genes tienen linajes que se remontan al pasado hasta un ancestros primigenio, del que se fue evolucionando muy lentamente. Los genes provienen pues de copias ligeramente mutadas de genes preexistentes: la copia original continuaba con la función previa y la nueva mutada daba lugar a nuevas funciones.

Puede que esto ocurriese en muchos casos, pero algunos genes parecen contradecir esta teoría. No se les ha encontrado genes similares ni ‘parientes cercanos’ en el genoma. El misterio de la procedencia de estos genes huérfanos ha intrigado a los científicos durante décadas. Curiosamente en los últimos años, una teoría que parecía descabellada ha empezado a coger importancia: los genes huérfanos pueden proceder del ADN basura (o ADN no codificante).

Esa aparición espontánea de funcionalidad que antes era consideraba imposible, explica numerosos ejemplos en organismos desde levaduras, moscas o ratones hasta humanos y ha convencido a la mayor parte de la comunidad científica de que los genes de novo existen. Y son muy frecuentes.

Los científicos parecen haber comprendido que los genes de novo constituyen una parte importante del genoma, aun no sabiendo cuántos hay o cómo funcionan. Y aún es más, mutaciones en estos genes suelen ser letales, dando a entender lo tremendamente importantes que son.

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Figura 1. Los nuevos genes parecen surgir en varios puntos a lo largo de la historia evolutiva en el linaje de los ratones (línea roja). El pico hace 800 millones corresponde al final de la Edad de Hielo. Si los genes viniesen por duplicación, se hubieran originado hace 3.8 billones de años y seguirían la trayectoria de la línea verde. Olena Shmahalo/Quanta Magazine; source: Tautz and Domazet-Lošo, Nature Reviews Genetics, 2011.

La búsqueda del huérfano

El modelo de duplicación génica explica algunos genes pero tiene limitaciones. Implica que estos genes surgieron al principio de la historia evolutiva y los nuevos genes tendrían una variabilidad bastante escasa si proceden solo de ligeros cambios en unos pocos genes ya existentes.

Las primeras evidencias de que este modelo no era suficiente surgieron en los años 90, con la aparición de las tecnologías de secuenciación del ADN. Los investigadores descubrieron que un tercio de los genes de la levadura que estudiaban no tenían ninguna similitud con los genes conocidos en otros organismos. Al principio asumieron que estos genes venían de alguna familia que aún no se había descrito pero esta presunción se quedó sin demostrar. Cuantos más organismos se describían, más genes huérfanos aparecían.

En 2006, Begun, biólogo de la Universidad de California, encontró la primera evidencia de que estos genes podían venir del ADN no codificante. Comparó genes de Drosophila melanogaster con genes de otras moscas muy emparentadas. Las distintas especies compartían la mayoría del genoma pero Begun descubrió que había genes exclusivos de cada especie, algo indicativo de que no procedían de un ancestro común. Begun propuso que había secuencias al azar en el ADN basura que podían mutar y dar lugar a estos genes funcionales.

El proceso sería complicado ya que el ADN basura debería mutar lo suficiente para poder ser leído por la maquinaria celular, adquirir componentes regulatorios propios y tener una señal de inicio y una de final. El ARN producido a partir de ese gen debe ser útil y dar lugar a una función adaptativamente ventajosa. De hecho, “las nuevas proteínas tienen tendencia a desorganizarse, plegarse mal y crear problemas en donde se acumulen” según explica la bióloga Joanna Masel de la Universidad de Arizona, que se ocupa del estudio en los mecanismos en los que la evolución trabaja para evitar dichos problemas.

Diethard Tautz, biólogo del Instituto Max Planck de Biología Evolutiva propuso como alternativa a la teoría de Begun que los genes huérfanos proceden de genes preexistentes pero se originan por mutaciones drásticas que se produjeron muy rápidamente, dejando al ancestro irreconocible. Entonces su equipo se topó con el gen Pldi, presente en ratones, ratas y humanos pero silenciado en estas dos últimas especies. En ratones es funcional y su ausencia crea desventajas reproductivas en machos. El equipo de Tautz tuvo que admitir que este gen tenía que proceder de esa secuencia inactiva en otras especies pero que, convertido en gen de novo, había sido útil en ratones.

Ola de nuevos genes

Con técnicas de análisis de ARN es fácil encontrar numerosos posibles genes de novo pero describir su función es mucho más complicado. Las evidencias son que un porcentaje notable de genes de novo se convierten en esenciales (por ejemplo, 20% de estos genes son fundamentales para la supervivencia en moscas) y muchos otros proporcionan ventajas adaptativas a los que los adquieren.

En humanos, hay científicos que defienden que la evolución cerebral es causa de algunos genes de novo que se han encontrado en este tejido. Otros genes de este tipo se relacionan con el desarrollo de enfermedades tumorales debido a posibles problemas de desregulación, como argumenta McLysaght, genetista del Trinity College de Dublin.

Proteínas promiscuas

Los genes de novo cambiaron la concepción que se tenía de cómo es una proteína y cómo funciona. Son genes cortos así que dan proteínas pequeñas. En vez de plegarse en una estructura precisa, las proteínas de novo son desorganizadas pudiendo adaptarse a una gran variedad de otras moléculas.

Añadiendo que las tecnologías de screening están diseñadas para proteínas más largas, las de novo suelen pasar desapercibidas y no se incluían en muchos estudios. Vista la importancia de las proteínas pequeñas, se está empezando a cambiar la tendencia e implementar tecnologías que detecten estas proteínas y sus genes. Los científicos también quieren descubrir de qué manera estas proteínas se integran de pronto en la compleja red de reacciones celulares.

El gen ESRG humano ilustra claramente este misterio. Parte de la secuencia también está presente en otros primates pero el gen solo se activa en humanos en los que es fundamental para mantener estados embrionarios tempranos (mientras que los demás primates son capaces de desarrollar sus embriones sin este gen). “¿Cómo se hizo funcional este nuevo gen? ¿Cómo se incorporó a los procesos celulares? Para mi, es la pregunta más importante es este momento” declara Mc Lysaght.

Fuente:

Biobliografía:

  • Tautz, D., & Domazet-Lošo, T. (2011). The evolutionary origin of orphan genes.Nature Reviews Genetics, 12(10), 692-702.

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